1925年2月，卢德铭任命为东征学生军侦探长，在讨伐陈炯明的战争中，冒着被发现的危险化装潜入内部侦查情报，为主力部队作战
提供了不少有利的信息1926年5月，叶挺独立团作为北伐先锋，卢德铭也随团出发。在平江、汀泗桥战斗中，卢德铭战功显赫，被升为第一营营长。
秋收起义时，他被升为第一军第一师师长，同时担任起义部队总指挥，部队被改编成工农革命军，成为了毛泽东最早也是最得力的一员大将。
1927年起义部队夺取长沙，但因双方力量悬殊，起义部队遭到挫折。这时候党内意见出现分歧，毛主席主张农村包围城市路线，卢德铭坚决支持毛主席的作战计划和主张，劝服大批同志向井冈山进军。
这在很大程度上增强了毛主席的信心，也为未来的道路做出了关键性正确的抉择，2009年，他被评为100位为新中国成立作出突出贡献的英雄模范人物之一。毛主席在一次说道他是拿三个师都不换的人。
